诊断与遗传学

定义

• 影响表型女性，有一条完整X染色体，第二条性染色体完全或部分缺失，伴有一种或多种临床表现
• 临床表现应拓宽，包括线性生长障碍、卵巢功能不全等

核型-表型分析

• 临床谱广，核型多样，核型与表型关系复杂
• 不同核型亚组有不同表现，如45,X/46,XX嵌合型表型较轻等

检测指征

• 建议对具有一条X染色体且第二条性染色体完全或部分缺失，伴有特纳综合征典型临床表现的表型女性考虑诊断为特纳综合征
• 不建议对有一条X染色体且另一条X染色体Xq24远端缺失的女性，以及50岁以上45,X嵌合比例低于5%的女性考虑诊断为特纳综合征
• 建议对有典型体征的女性考虑进行特纳综合征检测
• 建议在多学科诊所或专家团队协调下进行检测

产前诊断

• 可通过绒毛取样或羊膜穿刺检测，检测前后需遗传咨询
• 超声和母血清筛查有提示作用，但确诊需核型确认
• 无创产前检测用于诊断TS证据不足，植入前基因筛查有新影响
• 建议高度怀疑或产前确诊特纳综合征时进行胎儿超声心动图检查
• 建议产前检测到特纳综合征胎儿有先天性心脏病时转诊至儿科心脏病专家进行咨询

产后诊断

• 疑似患者需标准20-细胞核型检测，必要时增加检测
• Y染色体物质阳性者建议性腺切除术
• 分子筛查Y染色体序列有一定作用，染色体微阵列分析有补充作用
• 建议对标准核型分析中发现有Y染色体物质的所有女性个体进行性腺切除术

新生儿筛查

• 早期诊断可改善生活质量和生育能力
• 核型分析不适合作筛查工具，分子方法有前景，但需进一步研究

监测管理

• 建议新的一般监测管理指南适用于任何核型的特纳综合征患者

生长与青春期

生长促进治疗

• 建议在以下情况尽早（4-6岁左右，最好在12-13岁之前）开始生长激素治疗：儿童有生长失败证据、身材矮小或有身材矮小的高可能性
• 多数情况下建议使用45-50μg/kg/天或1.3-1.5mg/㎡/天（4.0-4.5IU/㎡/天）的生长激素剂量，若成年身高潜力严重受损可增加至68μg/kg/天（2.0mg/㎡/天）
• 建议在治疗第一年至少每4-6个月测量一次身高来监测促生长治疗，之后至少每6个月测量一次
• 建议至少每年测量一次IGF-I来监测促生长治疗的安全性
• 建议特纳综合征生长激素治疗患者的IGF-I测量值理想情况下不超过年龄均值2SDS，高于+3 SDS需降低生长激素剂量，介于+2SDS和+3 SDS之间需临床判断
• 目标是促进儿童和成年身高增长，减少身体限制，使青春期与同龄人同步
• GH是核心治疗，雌激素补充影响青春期生长和成年身高

GH治疗效果

• 多数患者使用GH可增加身高速度和成年身高
• 研究存在偏倚风险，不同研究结果有差异

影响GH治疗效果的因素

• 预测成年身高较高的因素：治疗开始时身高较高、父母身高较高等
• 可影响的因素：GH治疗开始年龄、剂量策略等

GH治疗开始年龄

• 最佳开始年龄未确定，早期治疗效果更好
• 治疗可持续至患者满意或生长潜力有限

GH剂量和给药频率

• 不同地区起始剂量不同，预后差时可考虑增加剂量

GH治疗安全性

• 长期临床试验安全性较可靠，但需大样本观察性研究评估
• TS患者使用GH有增加颅内高压、股骨头骨骺滑脱、脊柱侧弯和胰腺炎风险
• 对碳水化合物代谢影响不确定

联合治疗

合成代谢类固醇氧雄龙

• 建议若特纳综合征诊断延迟和/或仅用标准生长激素剂量成年身高结果可能不理想，10岁及以上患者可同时使用氧雄龙，剂量0.03mg/kg/天并维持低于0.05mg/kg/天
• 该治疗可能有延迟乳房发育和剂量依赖性男性化等不良影响，使用需谨慎

儿童超低剂量雌激素

• 不建议在青春期前常规添加极低剂量雌激素补充剂以促进生长
• 相关研究仅一项，且雌激素给药和剂量未优化，长期安全性未评估

性激素替代治疗

雌激素替代

• 建议雌激素替代治疗应在11-12岁开始，在2-3年内增加至成人剂量
• 建议低剂量雌二醇是首选雌激素，通过全身途径给药，透皮途径更优
• 不同雌激素制剂青春期起始剂量和成人剂量不同，如经皮E2分别为3-7μg/天和25-100μg/天
• 剂量每6个月左右递增，以模拟正常青春期节奏，根据临床评估等决定剂量增加

孕激素添加

• 建议出现突破性出血后或雌激素治疗2年后添加孕激素
• 成年女性可选择微粒化结晶孕酮或甲羟孕酮

治疗监测

• 雌激素治疗期间不常规监测血清LH或FSH
• 可用超敏检测法测量雌二醇以调整剂量

不同给药途径比较

• 经皮E2与口服雌激素相比，HDL血浆浓度降低，腰椎Z评分稍好，但样本量小、随访短，结论意义有限
• 不同途径对血糖、胰岛素浓度无影响
• 口服雌激素可能增加血栓栓塞风险

生育、辅助生殖技术与妊娠

自然妊娠

• 建议告知特纳综合征女性其自发受孕概率随年龄迅速下降，应考虑在年轻时提供生育治疗
• 自然妊娠率4.8-7.6%，流产率30.8-45.1%，活产中34%有胎儿畸形

自体卵母细胞辅助生殖技术

• 建议对有持续卵巢功能的年轻嵌合型特纳综合征女性进行咨询，告知控制性卵巢过度刺激后卵母细胞冷冻保存是一种可能的生育保存选择
• 不建议对12岁以下年轻特纳综合征女孩常规进行卵母细胞取出用于生育保存

卵母细胞捐赠辅助生殖技术

• 建议仅在彻底筛查和适当咨询后考虑卵母细胞捐赠用于生育
• 临床妊娠率16-40%，早期妊娠丢失率高，产科并发症风险高

生育保存

• 年轻嵌合型TS女性有持续卵巢功能时，卵母细胞冷冻保存是可行的生育保存选择
• 目前无足够证据推荐12岁前常规为年轻TS女孩进行生育保存

咨询与伦理考虑

• 建议在孕前咨询中提及其他成为母亲的选择，如收养或使用代孕
• 应考虑生育保存或治疗的伦理影响，告知患者相关风险

妊娠期间心血管风险

• 建议告知所有特纳综合征女性妊娠心血管风险增加
• 建议所有特纳综合征女性在计划妊娠或辅助生殖治疗前2年内进行经胸超声心动图和CT/心脏磁共振扫描
• 建议升主动脉大小指数>2.5cm/㎡或升主动脉大小指数2.0-2.5cm/㎡且有主动脉夹层危险因素时避免辅助生殖或自然受孕
• 建议有主动脉夹层病史的女性避免妊娠，若已妊娠应在专科中心密切随访并剖宫产
• 建议无主动脉扩张或其他危险因素的特纳综合征女性在妊娠约20周时至少进行一次经胸超声心动图检查
• 建议升主动脉大小指数>2.0cm/㎡或有任何危险因素的特纳综合征女性在孕期和产后6个月内定期监测，包括每4-8周进行一次经胸超声心动图检查
• 建议怀疑升主动脉远端、主动脉弓或降主动脉疾病时在孕期进行无钆剂的心脏磁共振成像
• 建议所有特纳综合征孕妇严格控制血压（135/85mmHg）
• 建议孕期主动脉扩张且直径迅速增加时进行预防性手术
• 建议胎儿未存活时急性升主动脉夹层进行紧急主动脉手术，胎儿存活时先剖宫产再进行主动脉手术
• 建议孕前运动测试有助于发现运动性高血压，尤其是有主动脉缩窄的女性
• 建议有主动脉扩张、二叶主动脉瓣、横主动脉延长、主动脉缩窄和/或高血压的女性妊娠有主动脉夹层高风险

主动脉外的心血管风险

• 特纳综合征女性除主动脉疾病和先天性心脏病风险增加外，还有妊娠期高血压疾病风险，包括先兆子痫

妊娠期药物治疗

• 心血管健康治疗：包括降压治疗和预防主动脉进一步扩张的预防性用药
• 降压治疗：与非特纳综合征孕妇相同
• 预防性用药：特纳综合征主动脉扩张女性妊娠期预防性用药证据不明确
• 药物选择：β-阻滞剂可用于妊娠期，不导致胎儿畸形，但影响胎儿出生体重；血管紧张素受体阻滞剂禁用于妊娠期；有先兆子痫风险女性，建议从妊娠12周起每日服用75mg阿司匹林至分娩

主动脉扩张和特纳综合征女性的分娩方式

• 建议升主动脉大小指数低于2.0cm/㎡的特纳综合征女性可阴道分娩
• 建议升主动脉大小指数2.0-2.5cm/㎡的特纳综合征女性首选硬膜外麻醉下阴道分娩并缩短第二产程，或考虑剖宫产；升主动脉大小指数>2.5cm/㎡的女性可考虑剖宫产或硬膜外麻醉下阴道分娩并缩短第二产程
• 建议有主动脉夹层病史的特纳综合征女性进行剖宫产
• 分娩计划制定：由产科医生、心脏病专家和麻醉师组成的多学科团队制定

孕妇管理

• 建议特纳综合征孕妇的管理应由包括母胎医学专家和有特纳综合征管理经验的心脏病专家在内的多学科团队进行

心血管健康问题

背景

• 疾病负担：特纳综合征女孩和女性面临先天性和后天性心血管疾病终身负担，死亡率和发病率增加
• 常见疾病：约50%女孩有先天性心脏病，包括二叶主动脉瓣、主动脉缩窄和主动脉病变；全身性动脉病变常见；特纳综合征是胸主动脉扩张独立危险因素
• 影响寿命因素：系统性高血压、缺血性心脏病和脑血管疾病是缩短寿命主要因素
• 生育问题：辅助生殖技术增加特纳综合征女性生育潜力，生殖健康从业者和产科医生需了解安全妊娠人群

主动脉扩大和动脉瘤的医学和手术管理

医学管理

• 建议诊断时对婴儿或儿童进行经胸超声心动图检查，即使胎儿超声心动图或产后心脏检查正常
• 建议有主动脉扩张和/或二叶主动脉瓣的女孩或女性出现与主动脉夹层一致的急性症状时及时评估
• 建议主动脉直径特纳综合征特异性Z评分增加1或一年内增加>0.5cm的女性优化药物治疗并咨询外科

手术修复

• 建议16岁及以上升主动脉大小指数≥2.5cm/㎡且有主动脉夹层危险因素的特纳综合征女性考虑主动脉根部和/或升主动脉瘤择期手术
• 建议16岁及以上升主动脉大小指数≥2.5cm/㎡且无主动脉夹层危险因素的特纳综合征女性可考虑主动脉根部和/或升主动脉瘤择期手术
• 建议16岁以下升主动脉特纳综合征特异性Z评分≥4.0的特纳综合征女性，无论有无主动脉夹层危险因素，可考虑主动脉根部和/或升主动脉瘤择期手术

心脏成像

• 建议青少年和成人特纳综合征诊断时首选经胸超声心动图和心脏磁共振进行心血管筛查
• 建议尽快在无需全身麻醉的情况下进行心脏磁共振扫描，若成人或儿童不能耐受，CT扫描是合理选择
• 建议初始筛查无二叶主动脉瓣或其他重大疾病时，儿童每5年、成人每10年或预期妊娠前进行经胸超声心动图或心脏磁共振监测以评估主动脉
• 建议胎儿或儿童诊断为二叶主动脉瓣或左侧梗阻性病变时进行特纳综合征基因评估

先天性心脏病

• 发病情况：23-50%患者有先天性心脏病，是早期死亡最常见原因，45,X个体发病率高于X镶嵌或其他X结构异常个体
• 常见病变：左侧梗阻性病变常见，二叶主动脉瓣和主动脉缩窄基线患病率分别为15-30%和7-18%
• 其他异常：横断面成像发现额外血管异常，如部分肺静脉连接异常、左上腔静脉、横弓延长和头臂动脉扩张等；颈部蹼和胸廓前后径增加是动脉和静脉异常强预测因子；较少见异常包括左心发育不全综合征、二尖瓣异常等

心电图

• 建议特纳综合征患者诊断时进行静息心电图及QTc测量，Hodge公式优于Bazett公式估计QTc
• 建议对QTc间期延长（QTc >460ms）的特纳综合征女性考虑进行24小时动态心电图监测和运动测试以评估风险
• 建议QTc延长的个体避免使用延长QTc的药物，若必须使用，用药1-2周后进行心电图检查

体育参与

• 建议确定特纳综合征主动脉扩张运动员的参与建议时考虑主动脉瓣功能、其他先天性心脏病和/或高血压情况
• 建议16岁及以上升主动脉中度扩张（升主动脉大小指数≥2.0cm/㎡）的特纳综合征女孩和女性避免剧烈力量训练
• 建议主动脉大小正常（<16岁特纳综合征特异性Z评分<2.5或≥16岁升主动脉大小指数<2.0cm/㎡）的特纳综合征女孩和女性可参加所有运动
• 建议升主动脉轻度至中度扩张（<16岁特纳综合征特异性Z评分2.5-3或≥16岁升主动脉大小指数2.0-2.3cm/㎡）的特纳综合征女孩和女性可参加低、中度静态和动态竞技运动
• 建议升主动脉中度至重度扩张（<16岁特纳综合征特异性Z评分>3或≥16岁升主动脉大小指数>2.3cm/㎡）的特纳综合征女孩和女性不参加任何竞技运动

高血压

• 建议无结构性心脏病的个体每年评估血压，有高血压时考虑药物治疗，建议16岁及以上升主动脉大小指数≥2.3cm/㎡的特纳综合征女性使用β受体阻滞剂、血管紧张素受体阻滞剂或两者以降低主动脉夹层风险
• 建议16岁及以下升主动脉特纳综合征特异性Z评分≥3.0的特纳综合征女孩考虑使用β受体阻滞剂、血管紧张素受体阻滞剂或两者以减少主动脉根部和/或升主动脉扩张

凝血系统

• 脑血管意外发生率高于普通人群，血栓形成和纤溶紊乱与血栓性中风有关
• 凝血指标：部分患者凝血和纤溶因子促凝值增加，纤维蛋白原升高，蛋白C和S降低；部分患者凝血指标正常
• 基因变异：与血栓形成相关常见基因突变在特纳综合征中更常见
• 建议：缺乏结局数据，无通用建议，需关注血栓性疾病

从儿科到成人护理的过渡

过渡过程建议

• 建议儿科内分泌学家或其他特纳综合征护理提供者/协调员在青春期早期为患者实施有计划、分阶段的过渡过程
• 建议儿科内分泌团队使用或调整可用的过渡工具来跟踪和记录过渡的核心要素
• 建议无论医疗服务体系如何，儿科和成人医疗团队建立工作流程以支持协调的过渡过程
• 建议儿科内分泌学家及其护理团队鼓励与特纳综合征支持和倡导组织进行同伴间（和家长间）接触，以增强知识和信心，减轻压力和痛苦，促进经验分享

过渡期间需解决的关键特定内容领域

• 雌激素治疗和生殖问题：9-11岁与患者讨论青春期影响，11-12岁诱导青春期；回顾生殖选择，讨论妊娠风险，强调长期雌激素治疗益处
• 相关需求和生活方式要求：告知持续随访重要性，明确未检测到的疾病风险，强调健康生活方式、血压监测和雌激素治疗重要性
• 心血管健康护理：强调成年期心血管护理准备重要性
• 心理社会、教育和职业问题：解决心理社会风险，确保教育和职业目标与能力相符，提供必要咨询

从青少年到成人护理的过渡护理模式和指导原则

• 联合护理：联合儿科-成人护理多学科项目提供更无缝过渡和信息交流，垂直整合护理模式在欧洲更普遍

终身合并症健康监测

筛查建议

• 诊断时
  • 体重/BMI
  • 血压
  • 甲状腺功能（TSH和游离T4）
  • 血脂
  • 氨基转移酶、GGT和碱性磷酸酶
  • HbA1c（伴或不伴空腹血糖）
  • 25-羟维生素D
  • 乳糜泻筛查
  • 肾脏超声
  • 听力评估
  • 眼科检查
  • 牙科评估
  • 先天性髋关节发育不良临床检查
  • 皮肤检查
  • 骨密度
  • 骨骼评估
• 诊断后（儿童期）
  • 体重/BMI：每次就诊
  • 血压：每次就诊
  • 甲状腺功能（TSH和游离T4）：每年
  • 血脂：每年
  • 氨基转移酶、GGT和碱性磷酸酶：10岁后每年
  • HbA1c（伴或不伴空腹血糖）：10岁后每年
  • 25-羟维生素D：9-11岁后每2-3年
  • 乳糜泻筛查：2岁开始，此后每2年
  • 肾脏超声：不适用
  • 听力评估：每3年
  • 眼科检查：不适用
  • 牙科评估：如未进行过检查则需要
  • 先天性髋关节发育不良临床检查：不适用
  • 皮肤检查：每年
  • 骨密度：每年
  • 骨骼评估：5-6岁和12-14岁
• 诊断后（成年期）
  • 体重/BMI：每次就诊
  • 血压：每次就诊
  • 甲状腺功能（TSH和游离T4）：每年
  • 血脂：有至少一个心血管危险因素或地区推荐时每年
  • 氨基转移酶、GGT和碱性磷酸酶：每年
  • HbA1c（伴或不伴空腹血糖）：每年
  • 25-羟维生素D：每3-5年
  • 乳糜泻筛查：有提示症状时
  • 肾脏超声：不适用
  • 听力评估：每5年
  • 眼科检查：不适用
  • 牙科评估：如未进行过检查则需要
  • 先天性髋关节发育不良临床检查：不适用
  • 皮肤检查：每年
  • 骨密度：每年；停用雌激素时
  • 骨骼评估：不适用

合并症管理建议

耳鼻喉科问题

• 建议无论诊断初始年龄、初始听力阈值水平、核型和/或是否存在中频感音神经性听力损失，每5年进行一次正式听力评估
• 建议积极使用抗生素治疗中耳疾病和中耳炎，并根据情况放置鼓膜切开管

自身免疫性疾病

• 建议诊断时及儿童早期开始并终身每年进行甲状腺功能减退筛查，测量（游离）T4和TSH

肥胖

• 建议从儿童早期开始进行健康营养和体育活动咨询

糖尿病

• 建议10岁开始终身每年测量糖化血红蛋白，可同时测量空腹血糖

脂质紊乱

• 建议18岁开始对有至少一项心血管疾病危险因素的个体进行血脂检查

淋巴系统疾病

• 建议任何年龄出现指甲、趾甲或四肢皮肤严重受损时由专业水肿治疗师评估和治疗

牙科和正畸

• 建议诊断时若未进行过牙科/正畸治疗，进行牙科/正畸评估，后续管理和随访根据牙科/正畸护理标准、个体临床发现和患者需求进行

眼科

• 建议12-18个月大或诊断时（年龄较大）进行全面眼科检查，重点是早期矫正屈光不正

皮肤科

• 特纳综合征患者黑色素细胞痣数量增多，研究对是否增加黑色素瘤风险存在争议；其他皮肤疾病患病率较高

骨科

• 建议生长激素治疗期间每6个月或生长完成前每年进行脊柱侧凸临床评估
• 建议生长激素治疗开始时或治疗期间出现脊柱异常时与骨科护理协调治疗
• 建议所有患者接受健康生活方式措施咨询，以及雌激素替代对骨骼健康作用的咨询
• 建议钙和维生素D的饮食摄入遵循地区特定建议
• 建议9-11岁开始每2-3年进行一次血清25-羟基维生素D测量以筛查维生素D缺乏，必要时用非活性维生素D（麦角钙化醇）治疗
• 建议成人激素替代治疗开始后使用双能X线吸收法扫描监测骨密度
• 建议考虑停用雌激素治疗（模拟绝经）时使用双能X线吸收法扫描监测所有女性的骨密度

胃肠道和肝脏疾病

• 建议2-3岁开始每2年测量转谷氨酰胺酶抗体筛查乳糜泻，成年有提示症状时也进行筛查
• 建议10岁开始终身每年监测肝功能（包括AST、ALT、GGT和碱性磷酸酶）
• 建议适当时间（见R 2.8）开始女性激素替代治疗以改善肝功能

肾脏疾病

• 建议诊断时进行肾脏超声检查

成人健康监测

• 高血压风险：单一研究显示，G42异常未增加高血压风险，但长期反流或反复感染导致的肾瘢痕可致血压升高
• 成人门诊建议：建议TS女性到专科或多学科门诊进行健康监测，评估项目见表格8，检查频率基于新并发症发生率，多学科门诊应提供以患者为中心的一站式服务，涵盖生活方式、心理社会等因素，体重管理是核心活动，应定期审查避孕和生育选择，鼓励与初级医疗提供者合作
• 成人性功能：TS女性离家晚、性初次体验年龄大、性功能受损，可使用局部雌激素或全身性雄激素补充剂，有自发卵巢活动的女性需常规避孕建议，含20μg EE的复方口服避孕药更优
• 癌症监测：三项回顾性研究显示TS女性总体癌症风险可能略升高，乳腺癌发病率降低，黑色素瘤和神经系统恶性肿瘤风险增加，在前瞻性研究明确常规筛查成本效益前，不推荐特定癌症筛查方案，有Y染色体片段的个体应行性腺切除术，有自发月经的女性有子宫内膜癌风险

综合建议

• 建议特纳综合征女孩和女性参加专科跨学科或多学科诊所进行健康监测

神经认知和行为方面

建议

• 建议将神经心理学和相关行为健康服务纳入特纳综合征女孩和女性的护理中
• 建议成年前每年进行发育和行为筛查，并根据情况转诊
• 建议在学校关键过渡阶段进行神经心理学评估
• 建议根据情况进行学业和职业调整以适应学习/表现问题
• 建议实现适时青春期并积极管理听力障碍预测因素，以促进积极的心理社会和性心理适应
• 建议将其他人群中基于证据的认知或心理社会问题干预措施进行调整以满足特纳综合征女孩/女性的需求

背景

• TS与神经认知特征相关，影响教育和生活质量，应进行发育和行为筛查，可使用心理测量工具，如SDQ，还应进行神经心理评估，必要时转诊

各领域表现及干预

• 智力功能：多数TS个体智力正常，约10%有智力残疾，环形X染色体风险高，有智力残疾时需提供支持
• 注意力、工作记忆和认知控制：部分TS女性有执行功能缺陷，约25%学龄女孩有ADHD，可通过认知行为疗法改善，儿童还可采用家长管理训练和课堂调整，成人可进行职场调整
• 视觉空间、感知运动和感觉运动发展：TS女性常见视觉空间问题，可影响日常任务和数学成绩，可能有运动障碍，可进行学术支持和职业、物理治疗
• 言语和语言：TS女孩语言功能表现中等至以上，但在执行需求或空间语言任务上有弱点，可利用语言优势，必要时转诊
• 陈述性记忆：言语信息长期记忆可能保留或增强，物体和位置记忆效率低，可通过语言描述和记忆术改善视觉学习
• 社会认知：TS女性可能有面部和情绪识别困难，对他人心理状态理解困难，可能有更高的自闭症谱系障碍风险，可转诊评估和治疗，采用社交技能团体治疗
• 教育成就和职业满意度：TS学术表现有数学学习障碍，阅读和单词识别能力强，学习问题时应进行学术调整，TS女性教育程度与一般人群相似或更高，就业情况相当或更好，但职业地位较低，应进行职业指导
• 心理社会问题：TS女孩和女性焦虑或抑郁发生率数据冲突，自我概念较低，有社交孤立问题，听力障碍和性经验有限影响自尊和心理社会适应
• 激素治疗对神经认知和行为的影响：成年TS女性认知特征不受卵巢功能或雌激素替代影响，但特定发育阶段低剂量雌激素治疗可能有改善作用，雄激素治疗效果不一，GH对神经认知无影响

全生命周期优化护理

• 探索替代医院门诊的方法：多数TS女性未就医，可采用远程医疗和在线病历，减少检查次数，确保关键数据可用
• 患者支持组织的作用：推荐提供患者支持组织信息，医疗团队应与患者团体交流，患者支持组织可提供专业知识和支持，协助建立护理网络，促进患者发展自主性
• 特纳综合征国家登记处：多国已建立登记处，建议在国家层面建立登记处并整合数据，以确定罕见结局的影响因素

总结

• 本指南由欧美同时发展并通过会议制定，旨在更新知识和关注护理各领域，多数建议基于专家意见，未来需大型协作研究